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【導(dǎo)讀】

危重癥患者病情嚴(yán)重、危急、多變，常合并多器官功能衰竭，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發(fā)生率可高達(dá) 50%。全身炎性反應(yīng)綜合征、多臟器功能障礙綜合征合并的重癥AKI常需要體外多器官功能支持治療。腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）是器官支持治療中的重要組成部分，安全有效的抗凝是RRT順利實(shí)施的關(guān)鍵，然而抗凝劑種類(lèi)繁多，危重癥患者抗凝需求不一，迄今仍缺乏針對(duì)危重癥患者RRT的抗凝指導(dǎo)和推薦。本共識(shí)由國(guó)內(nèi)腎臟病、危重醫(yī)學(xué)以及檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家共同討論制定，旨在指導(dǎo)和規(guī)范危重癥患者RRT中的抗凝技術(shù)應(yīng)用。

一、共識(shí)形成方法

共識(shí)專(zhuān)家組由全國(guó)具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的腎臟病、危重醫(yī)學(xué)以及檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家組成，通過(guò)檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)搜索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，主要檢索詞為血液析、腎臟替代治療、抗凝、hemodialysis、kidney/renal replacement therapy、anticoagulation，形成共識(shí)文獻(xiàn)庫(kù)。專(zhuān)家組成員根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新指南、文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)數(shù)次線(xiàn)上、線(xiàn)下會(huì)議討論，最終在全體專(zhuān)家成員同意下形成本共識(shí)。

本共識(shí)的推薦強(qiáng)度為：“推薦”級(jí)別為強(qiáng)推薦，肯定有效、無(wú)效或有害，“推薦”明確利大于弊，專(zhuān)家高度一致的共識(shí)；“可選擇”級(jí)別為弱推薦，可能有效、無(wú)效或有害，利弊不確定或利弊相當(dāng)。

二、凝血生理及抗凝劑作用機(jī)制

凝血反應(yīng)是機(jī)體創(chuàng)傷后發(fā)生的組織修復(fù)，從而制止出血、維護(hù)血管完整性和血液流動(dòng)性的生理過(guò)程。凝血因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)凝血酶原活化成為凝血酶，催化可溶性纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）裂解成為纖維蛋白從而使血液凝固。當(dāng)血液與體外循環(huán)材料接觸后，血小板和中性粒細(xì)胞被激活，釋放的微囊和微粒中含有大量的組織因子，它們與凝血因子Ⅶa結(jié)合，啟動(dòng)組織因子凝血途徑（又稱(chēng)外源性凝血途徑），催化裂解凝血因子Ⅸ和Ⅹ，后者在凝血因子Ⅴ的幫助下催化凝血酶原成為活化凝血酶。組織因子凝血途徑并不足以完成止血反應(yīng)的需要，但是這一反應(yīng)途徑促進(jìn)包括凝血因子Ⅷ與活化凝血因子Ⅸa參與的共同凝血途徑，高效活化凝血因子Ⅹ，快速擴(kuò)增凝血反應(yīng)產(chǎn)生大量凝血酶，從而使FIB轉(zhuǎn)化成為纖維蛋白。當(dāng)接觸帶有負(fù)電的分子表面時(shí)，血液還可通過(guò)凝血因子Ⅻ自身活化啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑，催化凝血因子Ⅺ成為Ⅺa，后者高效催化Ⅸ裂解成為Ⅸa，促進(jìn)凝血反應(yīng)的進(jìn)行。血小板活化是凝血反應(yīng)發(fā)生的必要條件，活化的凝血因子如Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和凝血酶等在鈣離子存在的情況下結(jié)合于活化血小板膜表面磷脂，提高局部濃度，從而使凝血反應(yīng)得以高效進(jìn)行。

機(jī)體中抗凝系統(tǒng)主要由組織因子途徑抑制物、抗凝血酶、蛋白C（protein C，PC）以及蛋白S（protein S，PS）組成，分別通過(guò)抑制組織因子途徑活化、滅活凝血因子酶活性或輔酶活性發(fā)揮對(duì)凝血反應(yīng)的調(diào)控作用。當(dāng)凝血因子表達(dá)及活性受到抑制或者抗凝系統(tǒng)活性提升時(shí)，凝血反應(yīng)便無(wú)法高效進(jìn)行。因此，螯合凝血反應(yīng)所必需的鈣離子（如枸櫞酸鹽）、降低肝臟細(xì)胞表達(dá)維生素K依賴(lài)的凝血因子（如華法林）、提升抗凝血酶對(duì)凝血因子的滅活活性（如肝素）以及直接抑制凝血因子酶活性（如阿加曲班等）都可以阻滯凝血反應(yīng)的進(jìn)行，減少凝血酶的產(chǎn)生（圖1）。

圖1 凝血生理及抗凝制作機(jī)制

三、出凝血狀態(tài)評(píng)估和抗凝劑選擇

（一）出凝血狀態(tài)評(píng)估

危重癥患者行RRT前需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)既往病史，評(píng)估患者有無(wú)出血和血栓栓塞性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可參考其他疾病情況下的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表 1 ~ 3[1-2]。同時(shí)RRT抗凝需要監(jiān)測(cè)的部分出凝血指標(biāo)的臨床意義見(jiàn)表4，出凝血狀態(tài)的評(píng)估流程見(jiàn)圖2。

表4腎臟替代治療抗凝需要監(jiān)測(cè)的部分出凝血指標(biāo)的臨床意義

（二）選擇抗凝劑原則

1.無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)患者：間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）推薦肝素、低分子肝素；連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）推薦使用局部枸櫞酸鹽抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA），也可選擇肝素、低分子肝素等其他抗凝劑。

2. 輕中度出血風(fēng)險(xiǎn)患者：推薦RCA，也可選擇小劑量肝素或低分子肝素、甲磺酸萘莫司他。

3. 重度出血風(fēng)險(xiǎn)及活動(dòng)性出血患者：推薦RCA，也可選擇甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝劑，無(wú)抗凝劑模式僅用于其他抗凝技術(shù)不可及的患者。

4. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少（heparin induced thrombocytopenia，HIT）患者：可選擇阿加曲班、類(lèi)肝素。

5. 肝衰竭患者：RCA存在枸櫞酸蓄積風(fēng)險(xiǎn)，如使用RCA建議采用枸櫞酸清除效率高的 RRT模式，同時(shí)通過(guò)降低體外循環(huán)血流量減少枸櫞酸負(fù)荷；不建議使用阿加曲班；可選擇甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝劑；對(duì)于血小板顯著降低、APTT明顯延長(zhǎng)且無(wú)條件使用RCA的患者也可嘗試無(wú)抗凝劑抗凝?？鼓齽┑倪x擇流程見(jiàn)圖2。

圖2 出凝血狀態(tài)的評(píng)估和抗凝劑的選擇

四、抗凝方法、劑量、監(jiān)測(cè)及并發(fā)癥處理

( 一)全身性抗凝

1. 普通肝素：

( 1 )分子結(jié)構(gòu)及代謝：普通肝素是RRT中常見(jiàn)的抗凝劑，但它并非單一分子，而是由雙糖交聯(lián)形成的粘多糖硫酸酯，分子量5000~100000道爾頓[3-4]。肝素類(lèi)藥物本身并 沒(méi)有抗凝作用，但與抗凝血酶結(jié)合后，可極大提高后者結(jié)合并滅活凝血因子(特別是凝血因子X(jué)a和Ⅱa)的活性 。普通肝素應(yīng)用后，3~5min即可達(dá)到全身抗凝效果，其代謝機(jī)制尚未十分清楚，目前認(rèn)為肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)是肝素代謝的主要徑[3，5]，正常半衰期 0.5 h，腎衰竭患者可延長(zhǎng)至3 h[3-4,6-7]。

( 2 )抗凝方法及監(jiān)測(cè)：

①I(mǎi)HD首劑10~20U/kg(0.08~0.16mg/kg) 靜注，然后以10~20U·kg-1·h- 1(0.08 ~ 0.16mg·kg-1·h-1)維持，結(jié)束前30~60min停用[3，7]。IHD時(shí)，監(jiān)測(cè)ACT或APTT，以免抗凝不足或過(guò)度 。通常維持ACT在140~180s(+80%)或APTT為基線(xiàn)1.5 ~ 2.5 倍[3，7]。

②CRRT首劑5~15U/kg(0.04~0.12mg/kg)靜注，5~10U·kg-1·h-1( 0.04~ 0.08mg·kg-1·h-1)維持[4]。每6小時(shí)管路采血測(cè)定 APTT一次，維持APTT在45~60s或抗Xa活性0.3 ~ 0.6 IU/ml 。如無(wú)特殊情況，可延長(zhǎng)至每12小時(shí)測(cè)定 一次[16]。

( 3 )并發(fā)癥：

①出血：普通肝素最常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要表 現(xiàn)為消化道、泌尿系、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等部位出血 。魚(yú)精蛋白作為普通肝素的拮抗劑可與富含酸性基團(tuán)的肝素結(jié)合形成穩(wěn)定的鹽，使肝素失去抗凝活性；

②HIT：使用普通肝素的患者中0.1%~5%可出HIT[8]。HIT存在兩種類(lèi)型，Ⅰ 型HIT為非免疫原反應(yīng)，常出現(xiàn)于使用肝素后的1~2d，血小板數(shù)量輕度下降且無(wú)血栓及出血，無(wú)需停藥即可緩解；Ⅱ型HIT 為免疫反應(yīng)介導(dǎo)的血小板減少，機(jī)制為肝素與血小板 因子Ⅳ結(jié)合形成復(fù)合物(PF4-H )，刺激產(chǎn)生IgG抗體，激活 血小板及凝血途徑。常出現(xiàn)于使用肝素后的5~10 d，也可出現(xiàn)于24h至3周內(nèi)，大部分表現(xiàn)為血小板顯著降低至基線(xiàn)值 50% 以上，可伴有嚴(yán)重血栓栓塞和急性全身反應(yīng)[9] 。診斷聯(lián)合 4T′s 評(píng)分、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、HIT抗體檢測(cè)、血小板功能評(píng)估等多種方法[8]。一旦診斷HIT，立即停用普通肝素及低分子肝素，換用類(lèi)肝素、阿加曲班[10]或甲磺酸萘莫司他，但使用半衰期短的抗凝劑(如阿加曲班、甲磺酸萘莫司他)時(shí)在 RRT 間期仍需全身抗凝避免血栓栓塞；

③高甘油三酯血癥；

④骨質(zhì)疏松。

2. 低分子肝素：

( 1 )分子結(jié)構(gòu)及代謝：低分子肝素是一類(lèi)由普通肝素經(jīng)化學(xué)降解或酶解后生成的抗凝劑，種類(lèi)繁多，分子量約4000 ~ 6000道爾頓[3，6]。盡管低分子肝素含有戊糖結(jié)構(gòu)，可誘導(dǎo)抗凝血酶發(fā)生構(gòu)象變化與凝血因子X(jué)a結(jié)合，但其分子長(zhǎng)度不足以同時(shí)結(jié)合抗凝血酶和Ⅱa 發(fā)揮模板效應(yīng)，因此低分子肝素主要抑制Xa 活化，抗Ⅱa相對(duì)較小[3-4,6]，不同分子量的低分子肝素抗 Xa/抗Ⅱa 活性比值略有差異 。凝血功能試驗(yàn)如APTT不能準(zhǔn)確反映低分子肝素的體內(nèi)水平與作用，需要應(yīng)用抗凝血因子 Xa 活性試驗(yàn)對(duì)體內(nèi)的低分子量肝 素水平進(jìn)行檢測(cè) 。與普通肝素相比，低分子肝素與內(nèi)皮細(xì)胞、血漿蛋白及血小板的非特異性結(jié)合較少，具有更高的生物利用度，縮短了起效時(shí)間，也減少了透析器表面纖維蛋白沉積[11]，但目前仍無(wú)充足證據(jù)證實(shí)低分子肝素與普通肝素在濾器壽命及出血事件上存在差異 。低分子肝素半衰期為2~4h[6]，由于主要由腎臟清除[12]，在腎功能不全及透析患者中代謝明顯延長(zhǎng)，過(guò)量使用存在出血風(fēng)險(xiǎn)。

( 2 )用法及監(jiān)測(cè)：

①I(mǎi)HD：給藥一次劑量，不需要追加維持量 。

②CRRT：給予首劑量低分子肝素，然后給予維持劑量 。體外循環(huán)管路動(dòng)脈端或靜脈端給藥，由于低分子肝素 可被高通量透析和血液透析濾過(guò)清除，故動(dòng)脈端給藥劑量略高于靜脈端[13-14]。各種低分子肝素由于分子量不同，在IHD和CRRT中的用量也不同，見(jiàn)表5。

( 3 )并發(fā)癥：①出血：過(guò)量使用低分子肝素可引起出血，減少劑量或停藥可止血；②HIT：低分子肝素引起的HIT雖較普通肝素少見(jiàn)，但仍可發(fā)生；一旦發(fā)生 HIT，應(yīng)停用低分子肝素。

3. 類(lèi)肝素：

( 1 )分子結(jié)構(gòu)及代謝：類(lèi)肝素主要包括達(dá)那肝 (danaparoid)和磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux)。達(dá)那肝素分子量5500道爾頓[3]，來(lái)源于豬腸黏膜，由84%硫酸乙酰肝素、12%硫酸皮膚素和4% 硫酸軟骨素組成；通過(guò)激活抗凝血酶作用于凝血因子X(jué)a，抗Xa/抗Ⅱa活性比值高達(dá)28 ∶1[3，6]。達(dá)那肝素主要由腎臟代謝[15]，在腎功能正?；颊唧w內(nèi)半衰期為25h，在腎功能不全患者中可延長(zhǎng)至36~48h[16]。

磺達(dá)肝癸鈉是通過(guò)人工合成的戊糖，分子量1728道爾頓[6]?；沁_(dá)肝癸鈉與抗凝血酶結(jié)合，快速抑制凝血因 Xa[3,6]；它不與其他血漿蛋白相互用，也不延長(zhǎng)PT或APTT，且與HIT抗體無(wú)交叉反應(yīng)[17]，故建議HIT患者使用。其半衰期為,17~21h，主要由腎臟代謝[6] ，因此在腎功能不全患者體內(nèi)半衰期可延長(zhǎng)至29~72h。

( 2 )用法及監(jiān)測(cè)：①達(dá)那肝素：IHD時(shí)，首次透析劑量為3750IU(體重<55kg者2500IU)，以后每次透析達(dá)那肝素劑量為2500IU(體重<55kg者 2000IU)，不需要補(bǔ)充維持劑量[3]；IHD 時(shí)抗 Xa活性透析前<0.2IU/ml，透析中抗Xa活性0.4~0.6IU/ml且管路無(wú)凝血[3]。CRRT時(shí)，首750U，1~2U·kg-1·h-1維持[6]?？筙a活性0.25~0.35IU/ml[6]。②磺達(dá)肝癸鈉：IHD時(shí)，建議靜注2.5mg，無(wú)需維持量[18]；CRRT時(shí)經(jīng)驗(yàn)較少，可嘗試靜注2.5mg/d，維持抗Xa活性0.25~0.35IU/ml[6]。

( 3 )并發(fā)癥：出血是類(lèi)肝素主要并發(fā)癥；迄今尚無(wú)拮抗劑，輸注新鮮冰凍血漿或凝血因子Ⅶa 可止血[19] 。

4. 凝血酶抑制劑：

( 1 )分子結(jié)構(gòu)及代謝：阿加曲班是一種合成小分子藥物，分子量 527道爾頓，可與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合[3]，抑制凝血酶催化的反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、PC的活化及血小板聚集 。阿加曲班主要由肝臟代 謝[20]，在高通量透析時(shí)很少清除，血液透析濾過(guò)影響不確定[9,20]。腎功能正常人群半衰期15~30 min，血液透析患者中半衰期為35min[21]。

( 2 )用法及監(jiān)測(cè)：

①I(mǎi)HD：首劑250μg/kg 靜注，2.0μg·kg- 1·min- 1或6~15mg/h維持，結(jié)束前20~30min停用[3]；透析過(guò)程中維持APTT為基線(xiàn)2.0~2.5倍[3]。

②CRRT：首劑250 μg/kg 靜注，0.5~2.0 μg·kg-1 ·min- 1維持[6]；建議每2~4小時(shí)監(jiān)測(cè)APTT一次，維持APTT為基線(xiàn)1.5~2.0 倍，穩(wěn)定后可降至每12小時(shí)監(jiān)測(cè)一次[4] 。

( 3 )并發(fā)癥：出血是阿加曲班主要并發(fā)癥，目前無(wú)拮抗劑，減少劑量或停藥可止血。

5. 甲磺酸萘莫司他：

( 1 )分子結(jié)構(gòu)及代謝：甲磺酸萘莫司他是一種合成的短效絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要抑制凝血酶 、凝血因子Ⅶa、 Xa、Ⅻa、激肽釋放酶 、血纖維蛋白溶酶、補(bǔ)體和血小板活化[22]。甲磺酸萘莫司他分子量為540道爾頓，主要代謝途徑為肝臟和血液[22]，半衰期8min，40%可被透析清除[3]。由于其代謝迅速且可被透析器部分清除，類(lèi)似局部抗凝的作用減少了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

( 2 )用法及監(jiān)測(cè)：①I(mǎi)HD：甲磺酸萘莫司他20mg先用5%葡萄糖溶解，后加入 0.9% 氯化鈉注射液500ml中，預(yù)充體外循環(huán)和透析器 。體外循環(huán)建立后，甲磺酸萘莫司他以20~50mg/h 動(dòng)脈端持續(xù)輸注；維持ACT140~180s或APTT基線(xiàn)1.5~2.0倍[3]。 ② CRRT：甲磺酸萘莫司他以0.1~0.5mg·kg-1·h-1持續(xù)輸注，無(wú)首劑負(fù)荷[6]；維持ACT180~250s[22]或APTT基線(xiàn)2.0~2.5倍[6]。

( 3 )并發(fā)癥：①過(guò)敏；②消化道癥狀：如惡心、嘔吐等；③高鉀血癥；④低鈉血癥；⑤血小板減少 。發(fā)生并發(fā)癥時(shí)，停藥癥狀較快消失。

(二)局部抗凝

1. RCA：

( 1 )作用機(jī)制：鈣離子是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的必需因子，枸櫞酸鹽通過(guò)可逆性螯合體外循環(huán)中的鈣離子達(dá)到抗凝效果 。在體外循環(huán)動(dòng)脈端輸注枸櫞酸鹽，使體外循環(huán)離子鈣水平維持在0.25~0.40mmol/L 即可有效局部抗凝，同時(shí)在靜脈端補(bǔ)充含鈣溶液如氯化鈣、葡萄糖酸鈣等或使用含鈣置換液來(lái)避免患者出現(xiàn)低鈣血癥 。與全身性抗凝相比，RCA 減少出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)有效延長(zhǎng)濾器壽命，減少補(bǔ)體和炎癥細(xì)胞激活[23]。

( 2 )用法及監(jiān)測(cè)：臨床上常用的枸櫞酸鹽包括4% 枸櫞酸鈉或2.2% ACD-A，其鈉濃度分別為408mmol/L和224mmol/L，因此對(duì)應(yīng)的置換液和透析液需降低堿基和鈉濃度來(lái)補(bǔ)償枸櫞酸的高堿和高鈉負(fù)荷。目前RCA的實(shí)施方法有：①經(jīng)典試錯(cuò)法，即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性地按照一定劑量予以枸櫞酸鹽及鈣劑，再通過(guò)頻繁監(jiān)測(cè)患者體外循環(huán)及體內(nèi)的離子鈣水平調(diào)整兩者的輸注速度 。②公式法，即根據(jù)患者個(gè)體情況及透析處方，以患者血流量、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等為基礎(chǔ)建立不同的輸注速度公式[24-26]。枸櫞酸鹽輸注速度(mmol/h)為患者血漿流量(L/h)的 4.5~5.0倍；以不同人群體內(nèi)枸櫞酸代謝動(dòng)力學(xué)和 RRT 溶質(zhì)清除動(dòng)力學(xué)為原理，按照患者透析處方 、白蛋白 、體重等指標(biāo)計(jì)算RRT不同階段的補(bǔ)鈣劑量[26-27]。此法更適合存在肝損害、低白蛋白血癥、高鈣低鈣血癥、嚴(yán)重貧血等特殊情況的患者使用，個(gè)體化的治療方案也極大降低了監(jiān)測(cè)頻率，減輕了醫(yī)護(hù)人員工作負(fù)荷和患者失血風(fēng)險(xiǎn)。

也有使用含鈣透析液/置換液的改良 RCA 報(bào)道[25,28-29]。使用含鈣透析/置換液方便快捷，具有簡(jiǎn)化RCA實(shí)施過(guò)程、減少鈣劑用量、減輕醫(yī)護(hù)人員工作負(fù)擔(dān)、降低污染風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)，但仍存在低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，需在外周或體外循環(huán)單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑。由于使用含鈣透析液施行 RCA 時(shí)，體外循環(huán)濾器靜脈端和靜脈壺離子鈣水平大大高于0.25~0.40mmol/L的靶目標(biāo)，存在著凝血的風(fēng)險(xiǎn) 。為降低體外循環(huán)離子鈣水平而額外提高枸櫞酸鹽用量也增加了患者枸櫞酸蓄積、酸堿代謝失衡的風(fēng)險(xiǎn)[30-31] 。

RCA時(shí)，需監(jiān)測(cè)離子鈣、鈉離子、pH、碳酸氫根，起始每1~2小時(shí)測(cè)定一次，穩(wěn)定后6~8h復(fù)測(cè)一次；每24小時(shí)測(cè) 定總鈣、乳酸、血鎂水平一次；RCA 并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可縮短監(jiān)測(cè)時(shí)間 。濾器后管路中采血測(cè)定體外循環(huán)離子 鈣，離子鈣維持在0.25~0.40mmol/L；取患者外周血或體外循環(huán)動(dòng)脈端起始處采血代表體內(nèi)離子鈣水平，維持于1.1~1.3mmol/L。

( 3 )并發(fā)癥：①代謝性堿中毒；②代謝性酸中毒；③低鈣或高鈣血癥；④低鎂血癥；⑤高鈉血癥。

2. 局部肝素抗凝：

局部肝素抗凝即在動(dòng)脈端給予普通肝素，靜脈端魚(yú)精蛋白進(jìn)行體外中和，魚(yú)精蛋白與普通肝素比例約為1mg：100U，使用4~15min后即開(kāi)始檢測(cè)APTT，僅用于存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者 。局部肝素抗凝存在許多缺點(diǎn)，如肝素-魚(yú)精蛋白復(fù)合物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分解并釋放到體循環(huán)，易出現(xiàn)反跳性出血；兩者半衰期差異明顯，肝素和魚(yú)精蛋白的輸注比例非恒定且需經(jīng)常調(diào)整；部分患者存在低血壓、炎癥介質(zhì)激活等魚(yú)精蛋白帶來(lái)的不良反應(yīng)；局部肝素化仍存在誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn) 。故目前不推薦選擇局部肝素法。

(三)無(wú)抗凝劑

如患者存在血小板明顯減少、凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng)、有出血傾向或已出現(xiàn)活動(dòng)性出血但存在RCA使用禁忌時(shí)，可考慮無(wú)抗凝劑RRT。如無(wú)肝素使用禁忌，可使用含肝素4mg/dl的生理鹽水預(yù)充管路，保留20min后再予以生理鹽水500ml沖洗；存在肝素類(lèi)藥物禁忌的患者僅使用生理鹽水沖洗。在整個(gè)透析過(guò)程中間隔30~60min使用生理鹽水100~200ml沖洗[32]，可選擇前稀釋同時(shí)避免過(guò)高超濾率導(dǎo)致的血液濃縮，從而減少凝血風(fēng)險(xiǎn)。 危重癥RRT時(shí)常用抗凝劑的用法用量及監(jiān)測(cè)方法總結(jié)于表5；常用抗凝劑的并發(fā)癥及處理總結(jié)于表6。

表5 危重癥腎臟替代治療時(shí)抗凝劑的用法用量及監(jiān)測(cè)

表6 抗凝劑的并發(fā)癥及處理

五、特殊危重癥患者RRT的抗凝技術(shù)

臨床上可通過(guò) PC、PS、抗磷脂抗體、狼瘡抗凝物甚至基 因檢測(cè)等手段篩查處于高凝狀態(tài)的遺傳性或獲得性易栓癥患者，對(duì)存在高凝傾向的患者接受 RRT時(shí)可適當(dāng)增加抗凝劑的劑量，并加強(qiáng)抗凝劑相關(guān)凝血指標(biāo)的監(jiān)測(cè) 。理論上，長(zhǎng)半衰期的抗凝劑(如類(lèi)肝素)的抗凝效果可覆蓋RRT間期， 但具體劑量有待進(jìn)一步探索 。低凝狀態(tài)的患者則需評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，按照第三部分抗凝劑的選擇原則使用合適的抗凝劑。

（一）腦卒中和腦外傷

腦外傷、腦出血的患者首選RCA，嘗試甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝劑時(shí)需慎重，無(wú)抗凝劑抗凝僅用于其他抗凝方式不可及的患者。大面積腦梗后仍有繼發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)，抗凝過(guò)程中需注意病情變化。CRRT對(duì)顱內(nèi)壓的影響小于IHD，更適合此類(lèi)患者。為避免患者出現(xiàn)血液低滲而加重腦水腫，可適當(dāng)提高透析液鈉離子水平。

（二）心臟大手術(shù)

接受心臟手術(shù)的RRT患者常聯(lián)合使用體外膜肺氧合、心室輔助裝置等，需同時(shí)滿(mǎn)足上述治療的抗凝需求。RCA仍可實(shí)施，但因血流量較快，枸櫞酸鹽用量明顯高于單獨(dú)RRT，需密切監(jiān)測(cè)以防枸櫞酸蓄積。

（三）肝衰竭

肝衰竭患者應(yīng)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇小劑量肝素、小劑量低分子肝素、RCA 或甲磺酸萘莫司他等抗凝劑，但AT低下者慎用肝素和低分子肝素。使用RCA需注意枸櫞酸蓄積，不建議使用通過(guò)肝臟代謝的抗凝劑如阿加曲班。對(duì)于血小板顯著降低，APTT明顯延長(zhǎng)且無(wú)法使用RCA的患者也可嘗試無(wú)抗凝劑RRT。

（四）COVID-19相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征

COVID-19患者凝血風(fēng)險(xiǎn)增加，組織因子、凝血酶增加，纖維蛋白沉積，臨床上常表現(xiàn)為D-二聚體升高的肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、肺微血管血栓形成等嚴(yán)重并發(fā)癥。故在RRT時(shí)需要更大劑量的抗凝劑保證抗凝效果[33] 。

（五）重癥急性胰腺炎

重癥急性胰腺炎常因炎癥因子、消化酶外滲、高脂血癥等原因激活凝血級(jí)聯(lián)瀑布，引發(fā)患者高凝傾向，甚至出現(xiàn)門(mén)靜脈血栓和DIC，故RRT時(shí)不僅需要更強(qiáng)的抗凝力度，在 RRT間期繼續(xù)全身抗凝也可為患者帶來(lái)獲益。甲磺酸萘莫司他對(duì)蛋白酶的抑制作用尤其適用于急性胰腺炎患者。另外，急性胰腺炎患者常合并嚴(yán)重低鈣血癥，RCA時(shí)保證抗凝效果的前提下體內(nèi)離子鈣的目標(biāo)水平應(yīng)盡可能達(dá)到正常范圍以糾正低鈣血癥。

（六）妊娠及產(chǎn)婦

孕婦在妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，首先考慮普通肝素與低分子肝素等全身抗凝劑；而在DIC晚期發(fā)生繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)，則優(yōu)先選擇局部抗凝避免出血加重。臨床醫(yī)師必須結(jié)合患者的原發(fā)病、臨床表現(xiàn)、出凝血指標(biāo)等作出合理的判斷，動(dòng)態(tài)及時(shí)調(diào)整透析抗凝方案，為重建抗凝與凝血平衡創(chuàng)造時(shí)機(jī)。

六、未來(lái)需要研究的問(wèn)題

當(dāng)前危重癥 RRT 的抗凝技術(shù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到理想的程度，今后值得關(guān)注并需要進(jìn)行深入研究的問(wèn)題包括但不限于如下：

① 雖然存在各種抗凝技術(shù)對(duì)體外循環(huán)壽命和患者出血影響的研究，但對(duì)患者存活率等硬終點(diǎn)影響的研究較少，尤其是設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)；

② 雖然當(dāng)前國(guó)內(nèi)外許多重要指南和共識(shí)均推薦在危重癥中使用 RCA，但其實(shí)施技術(shù)相對(duì)復(fù)雜，且不同單位方案各異，未來(lái)需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化和簡(jiǎn)化RCA技術(shù)，或者研發(fā)自動(dòng)化RCA抗凝設(shè)備，使該技術(shù)得以推廣和普及；

③ 甲磺酸萘莫司他代謝快，在危重癥合并出血風(fēng)險(xiǎn)的患者具有優(yōu)勢(shì)，需要進(jìn)一步增加循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)；

④ 類(lèi)肝素半衰期長(zhǎng)，尤其是在腎功能受損的人群，因此理論上適合那些需要在RRT間期進(jìn)行抗凝治療的患者，需要進(jìn)一步研究類(lèi)肝素在上述人群的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和給藥方案；

⑤ 新近研發(fā)的XI因子抑制劑可有效減少血栓風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)止血影響較小，可能適合接受RRT腎衰竭患者，需要 盡快開(kāi)展XI因子抑制劑在血液凈化抗凝的臨床試驗(yàn)。